Roche BrainshuttleTM AD Study — Trontinemab Interim Results (CTAD 2025) 요약

📌 Roche BrainshuttleTM AD Study — Trontinemab Interim Results (CTAD 2025) 요약 트론티네맙(trontinemab)은 Roche의 TfR1 기반 BBB Shuttle 기술(BrainshuttleTM) 을 이용해 뇌혈관장벽을 보다 효과적으로 통과하도록 설계된 2+1 bispecific anti-Aβ 항체다. 이번 자료는 Phase Ib/IIa (Brainshuttle AD) 의 Cohort 3·4 중간 분석 결과(2025.9.5 기준)를 포함한다. ⸻ 1) 기전 요약 — BBB Shuttle 기반 Aβ 항체 📍 페이지 4 • 트론티네맙은 Aβ 결합 항체(2 binding sites) + TfR1 binding module(1 binding site) 로 구성된 bispecific 구조. • TfR1 매개 transcytosis로 BBB 투과율·뇌내 침투 증가 → 높은 target engagement → 신속한 amyloid 제거. ⸻ 2) Study 디자인 📍 페이지 5–6 • 환자군: MCI due to AD 또는 mild–moderate AD (CL>50, MMSE 18–28) • 4개 용량 코호트(0.2 / 0.6 / 1.8 / 3.6 mg/kg Q4W) • 주요 분석은 Cohort 3 (1.8 mg/kg) 및 Cohort 4 (3.6 mg/kg) • 무작위 배정 4:1(active:placebo), 7회 투여(28주) • Part 1·2 자료가 interim 분석 대상 ⸻ 3) Baseline 특징 📍 페이지 7 • n=151 (Cohort 3: 76명, Cohort 4: 75명) • 평균 연령 71–72세, 여성 약 66% • MMSE 약 22.5점 • CDR-GS 0.5–2 분포(가벼운 환자 중심) • APOE4 보유 60% 이상 ⸻ 4) Amyloid PET 결과 — 매우 빠르고 강력한 plaque 제거 📍 페이지 9 (핵심 결과) • 3.6 mg/kg 투여군: 28주차에 –99 CL 감소 • 1.8 mg/kg ≈ –77 CL 감소 • Placebo는 변화 없음. 📍 Amyloid negativity 달성률 (≤24 CL) • 3.6 mg/kg: 92% (54/59명) • 1.8 mg/kg: 65% (33/51명) 📍 Very low burden (≤11 CL) • 3.6 mg/kg: 71% ➡️ 기존 항체 대비 가장 빠르고 깊은 amyloid 제거 속도를 시사. ⸻ 5) Safety — 전반적으로 양호, ARIA 낮음 📍 페이지 11–15 📌 1) SAEs • 1.8 mg/kg에서 1명 macrohemorrhage → 사망 • 기저 superficial siderosis가 있었음 → 이후 프로토콜에서 해당 환자군 제외. • Cohort 4에서는 사망 및 macrohemorrhage 없음. 📌 2) IRR (Infusion-related reactions) • Cohort 3: 50% • Cohort 4: 44% • 대부분 mild–moderate, 발열·오한 등 전형적 사이토카인 반응. • 스테로이드 premedication 시 IRR이 3–5배 감소(페이지 13). 📌 3) Anemia • 1.8 mg/kg: 18.4% • 3.6 mg/kg: 9.3% • 대부분 경증, 지속 투여 시 안정적 유지(페이지 14). 📌 4) ARIA • ARIA-E: • Cohort 3: 3.9% • Cohort 4: 1.3% • 모두 mild/mild+, 증상성은 1명 • ARIA-H: • Cohort 3: 6.6% • Cohort 4: 4.0% • 전체적으로 기존 레카네맙/도나네맙 대비 현저히 낮은 ARIA 비율 ➡️ 안전성 프로필은 BBB shuttle 적용에도 불구하고 오히려 더 양호한 수준 ⸻ 6) Exploratory Clinical Outcomes (28주) 📍 페이지 17–19 본 연구는 28주·소표본이기 때문에 임상적 효능 해석은 제한적. 📌 CDR-SB (임상 악화 척도) • Placebo: –2.0점 악화 • 1.8 mg/kg: –1.3점 • 3.6 mg/kg: –1.1점 📌 MMSE • Placebo: –0.3 • 1.8 mg/kg: +0.1 • 3.6 mg/kg: +0.2 ➡️ 수적(trend)으로 활성군의 악화가 적었음 → 긍정적 시그널 하지만 통계적 검정 불가(연구 설계 제한). ⸻ 7) CSF Biomarker (Tau 포함) — AD 병리학 downstream 개선 확인 📍 페이지 21–22 28주차 CSF 변화: 📌 Aβ42/40 ratio • 3.6 mg/kg: +81% 증가 • (Aβ 클리어링에 따른 정상화) 📌 pTau181 • 3.6 mg/kg: –28% 감소 📌 MTBR-tau243 (aggregated tau proxy) • 3.6 mg/kg: –22% 감소 ➡️ Aβ 제거 → Tau pathology에까지 긍정적 신호 이는 도나네맙/레카네맙에서도 결정적 임상효능 연관 biomarker임. ⸻ 8) 결론 및 향후 계획 📍 페이지 23 — Summary • 빠르고 강력한 amyloid 제거 (28주 만에 92%가 amyloid-negative) • Downstream 타우 병리 개선 • ARIA 매우 낮음 (<5%) • IRR은 스테로이드 premedication으로 대부분 해결 가능 • 임상 scale 개선 시그널도 일부 존재 📌 Phase 3 진행 상황 • Roche는 이미 TRONTIER 1 & 2 두 개의 글로벌 Phase 3를 시작 → 초기증상 AD(eAD) 대상, 효능·안전성 본격 평가 단계 진입.