ASH 12/8 예정된 오름의 ORM-1153 abstract

ORM-1153 — CD123 타깃 GSPT1 Degrader Antibody Conjugate 1) 배경 (Background) • AML(급성골수성백혈병)은 치료 옵션이 제한적이고 예후가 매우 불량. • 복잡한 유전 변이 / 이질성, 특히 TP53 변이 환자는 기존 치료에 거의 반응하지 않음 → 큰 미충족 수요. • 현재 승인된 AML용 ADC는 gemtuzumab ozogamicin(GO)가 유일. • CD123은 AML blast와 stem cell에서 높게 발현, 정상 조혈세포 대비 선택성이 좋아 우수한 타깃으로 판단. ⸻ 2) ORM-1153의 컨셉 • CD123 타깃 항체 + GSPT1 degraders를 탑재한 DAC(degrader antibody conjugate) • 목적: • AML blast에 선택적 약물 전달 • GSPT1 단백질 분해를 통해 강력한 세포사멸 유도 • TP53 변이 여부와 무관한 세포독성 확보 ⸻ 3) 연구 방법 (Methods) • GSPT1-degrading payload를 혈액종양 세포주 패널에서 스크리닝 • ORM-1153 in vitro: 여러 AML 세포주 + 환자 유래 AML blast에 대해 비교 • 정상 골수 progenitor, PBMC 대비 독성 비교 • in vivo: • MV4-11(FLT3-ITD AML) luciferase 모델 • 단회 IV 투여 후 종양 부하 평가 ⸻ 4) 주요 결과 (Results) In vitro • 강력한 세포독성 + GSPT1 degradation 확인 • TP53 상태와 무관하게 효능 유지 • 정상 조혈 progenitor 및 PBMC에는 낮은 독성 → 치료역(window) 긍정적 In vivo • 단일 정맥 투여만으로 AML 종양량을 유의하게 감소 • 용량 의존적 효능 확인 ⸻ 5) 결론 (Conclusion) • ORM-1153은 • CD123 선택성 • GSPT1 degradation 기반의 새로운 작용기전(MoA) • TP53 변이에도 유지되는 항종양 효과 • 정상 조직 대비 양호한 안전성 프로파일 을 기반으로 광범위 AML 환자군에게 적용 가능한 차세대 치료제가 될 잠재력. • TP53-mutant AML, CD123-positive AML 등 고위험군에서도 의미 있는 후보물질로 평가됨. • 임상 개발로의 진입 필요성을 뒷받침하는 프리클리니컬 데이터.